Большая часть событий сериала происходит в вымышленном городе Саут-Парк, Колорадо, находящемся примерно в 80 милях к юго-западу от Денвера; хотя название «South Park» носят целый ряд городов в США, Саут-Парк, действительно находящийся в штате Колорадо, является городом-музеем. Основой для «сериального» Саут-Парка послужил город Фэйрплэй, Колорадо, а также те города Колорадо, где выросли Паркер и Стоун. Об истории Саут-Парка в сериале говорится немного, однако из серии «Шеф теряет терпение» можно узнать, что его флагом до недавнего времени являлся рисунок с четырьмя белыми фигурками, линчующими чёрную (в этой серии его меняют, разрисовывая фигурки разными цветами ради соблюдения политкорректности). За редкими исключениями, в Саут-Парке всегда снежно. В эпизоде «Сдохни, хиппи, сдохни» можно увидеть карту Саут-Парка. Известно, что недалеко от Саут-Парка (в дословном переводе «Южного парка») также находятся Миддл-Парк («Средний парк») и Норт-Парк («Северный парк»); эти города упоминаются в нескольких эпизодах.
Среди многочисленных локаций в городе — больница «Путёвка в ад», автобусная остановка, на которой часто общаются главные герои, парк развлечений, Старков пруд, который дети используют как каток. Во многих сериях действие происходит в Начальной школе Саут-Парка, где учатся главные герои.
